若按照单一适应证进行研发热度统计，NASH药物无疑是近年来工业界最热门的研发焦点之一，包括数家制药巨头在内的上百家药企竞相开发，其中不乏中国生物医药科技公司的影子。事实上，制药企业更应该冷静地对项目的靶点和数据细节进行考察，而不是按照研发焦点进行所谓的布局。
机制认识不足
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一个新兴的陌生领域，人们对NAFLD的机制研究、诊断、治疗，甚至对其危害的认知依然有很多不足之处。NASH属于NAFLD的一个子集或者说是恶性进展阶段，其主要特征是慢性炎症和随之而来的肝细胞凋亡。
NAFLD是导致发达国家和地区的人们患慢性肝病及肝酶异常的首要原因，不同地区普通成年人的患病率为15%～30%。NASH患者在10年内有20%左右的几率进展为肝硬化。研究发现，肥胖和2型糖尿病与NASH的疾病进程关联较大，约有60%以上的2型糖尿病患者患NAFLD，其中三分之一的患者属于NASH。但也有研究发现，NASH发病率在没有糖尿病并发症的NAFLD患者中也占有很大比例。
NASH目前最被广泛接受的病理解释是二次打击假说。肝脏中脂类及脂肪堆积带来的胰岛素抵抗是一次打击；在此基础上，由多种细胞因子或炎症因子介导的脂肪酸过氧化所导致的炎症和氧化应激反应形成二次打击，最终导致NASH 出现。
目前普遍认为，氧化压力及其导致的脂质过氧化、促炎细胞因子、脂肪因子、线粒体功能失调是常出现的二次打击。虽然二次打击假说对人们观察到的NASH病理现象做出了比较有说服力的解释，但与人们得到的临床统计学结果仍有不少相互矛盾的地方。这是由于人们对NASH的机制认识不完全导致的，NASH药物研发其实是一个摸着石头过河的过程。
同时，NASH也是少数没有任何标准疗法的常见病之一，这也是工业界愿意进行巨额投资的原因。2014年德意志银行发布的报告显示，到2024年，全球NASH药物市场规模将超过300亿美元；EvaluatePharme则预测，到2025年，全球NASH药物市场规模将达到400亿美元。
研发靶点众多
目前工业界对NASH药物的靶点选择大致遵循了二次打击假说的轨迹。现阶段开发NASH药物适应证的公司，在选取靶点方面基本是从代谢、炎症、纤维化3方面入手，也有部分靶点同时作用于两方面。
代谢类的靶点可以细分为三个小类，分别是脂代谢相关靶点，如PPARα/δ激动剂、TRβ激动剂、ACC抑制剂、ANGPTL3抑制剂、FGF-21类似物等；葡萄糖代谢相关靶点，如果糖酶抑制剂、SGLT-2抑制剂、mTOR抑制剂等；胆酸类相关靶点，如FXR激动剂、FGF-19类似物。炎症靶点包括氧化压力、炎症和免疫系统多方面的靶点，如ASK1抑制剂、TLR-4抑制剂、CCR2/5抑制剂、Caspase抑制剂、AOC3抑制剂、NKT细胞抑制剂等。抗纤维化方面的靶点相对较少，进入临床的有5-LO抑制剂等。其中进展最快的是Intercept公司的FXR激动剂，Genfit公司的PPARα/δ激动剂和艾尔建公司的CCR2/5抑制剂。
2019年2月， Intercept公司宣布旗下的FXR激动剂——奥贝胆酸（OCA）针对2～3级肝纤维化NASH患者的三期临床试验的中期分析取得阳性结果。肝纤维化程度至少改善1级且NASH没有恶化的患者比例在高剂量组（25mg/d）达到统计学显著意义。NAS评分（主要是对肝脏的脂肪变性、小叶炎症和肝细胞气球样变3项组织学特征进行的评分）改善且纤维化程度没有恶化的患者比例虽未达到统计学显著意义，但有改善趋势。
Genfit公司的PPARα/δ激动剂——Elafibranor将于今年三季度公布三期临床试验数据。Elafibranor三期临床试验的主要终点选取的是NASH评分改善且纤维化程度没有恶化的患者比例。从二期临床试验结果来看，Elafibranor在NAS缓解方面并不比OCA出色。
艾尔建公司的CCR2/5抑制剂——Cenicriviroc目前也处在三期临床试验阶段，选取的临床终点为肝纤维化程度至少改善1级且NASH没有恶化的患者比例。Cenicriviroc在二期临床试验中并未到达临床终点。2018年，艾尔建公司公布了Cenicriviroc二期临床试验两年期的追踪结果，对比安慰剂，Cenicriviroc组有更高的肝纤维化程度至少改善1级比率（39% vs29%），但此结果依然远逊于OCA的二期临床中同一终点的表现。
除以上几个靶点外，目前表现出较好潜力的靶点还有GLP-1激动剂和THR-β激动剂。此外，诺和诺德也在推进Semaglutide的NAFLD临床试验。
目前开发NASH药物的国内生物技术企业有20家左右，最常见的靶点是FXR激动剂和GLP-1激动剂。其中有超过6家企业聚焦在FXR激动剂上，另有至少5家企业聚焦在GLP-1激动剂上，其他比较常见的靶点包括ASK1抑制剂等。进度最快的分别是众生药业的ZSP1601和拓臻生物的FXR激动剂，均处于一期临床试验阶段；诺华的FXR激动剂——LMB-763也在国内开始了二期临床试验。
药效模型各异
当以投资人的视角审视国内NASH项目时，除了经常遇到的靶点雷同外，还面临着其他几方面的挑战，其中最大的挑战来源于药效模型种类太多。
国内公司分别使用不同模型进行药效学实验，造成项目之间很难直观相互比较，给项目质量评价带来很多模糊的空间。必须承认的是，老鼠天然不存在NASH，各个模型仅能在一定程度上模拟NASH的症状，其背后的机理可能和人相差巨大。
除了模型种类带来的问题外，目前所有老鼠模型在国内均无法进行生物实验来确定模型在给药之前的疾病状态。换句话说，在给药时人们根本不知道老鼠到底是处于NASH状态还是仅仅有NAFLD，这对评价临床前项目质量也带来了很大的困扰。此外，国内还有部分CRO（合同研发组织）提供患有NASH的老年灵长类动物模型，不过此模型花费极高。因此笔者认为，NASH药物的开发依然属于风险很高的领域。
虽然NASH的机制并不明确，但目前处于临床/临床前阶段的几十个靶点将有可能在未来5～10年内解决一些问题。现阶段看来，纤维化缓解目前已经在一定程度上实现，未来能缓解NAS评分的项目比缓解纤维化更有意义。按照NASH病因的复杂程度和临床结果来看，联合用药将是大势所趋，OCA有很大几率成为NASH领域联合用药的基石。未来不同机制的联用药品，尤其是可以缓解NAS评分补足OCA不足的项目，将有更高的商业价值。
目前，NASH的确诊方式严重影响着患者的临床入组和潜在的市场规模。NASH市场完全发挥其潜力的最低要求是可以通过无创手段确认哪些患者是高危患者。此外，考虑到NAFLD和NASH患者有很高并发其他疾病的几率，如糖尿病、肥胖等，对于此类药物副作用的考察必定十分严格。
